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    Netzwerk zur Erforschung von Knochenmetastasen - SkelMetNet


    Prof. Dr. med. Inaam Nakchbandi

    Bereich Molekulare Medizin
    Max Planck Institut für Biochemie
    Am Klopferspitz 18a
    82152 Martinsried
    nakchban@biochem.mpg.de



    Research Profile

    German version below the English version

     

    English version

    The focus of our work has been on the study of the role of the extracellular matrix and interaction of the cell with the extracellular matrix. For this purpose we use transgenic mouse models and induce bone metastasis by either local injection of tumor cells in the tibia or by intracardiac injection of tumor cells that home to the bone. We have also been manipulating the tumor cell lines used for injections to determine how expression of various molecules affects tumor homing to the bone or tumor growth.

    Deletion of fibronectin in most cells of the bone marrow (>90% deletion in the bone marrow using the Mx-promoter attached to cre in mice homozygote for the floxed fibronectin gene) resulted in an increase in survival by 30%. Deletion only in differentiating osteoblasts resulted in an increase in survival by 15%. These data suggest that fibronectin is required for homing and/or growth of the tumor cells. We have identified that in the absence of fibronectin using the Mx-promoter there is a significant decrease in blood vessel formation resulting in decreased proliferation and growth of the tumor cells. Deletion in the osteoblasts, on the other hand, had no effect on blood vessel formation. Instead an increase in osteoprotegerin production by the tumor results in an increase in apoptosis and hence decreased growth.

    Experiments to characterize the interaction of tumor cells with their environment by modifying molecules downstream of the integrin signaling pathway in the microenvironment in vivo are underway too. Our working hypothesis is that homing and growth are affected differently. Dissecting these different interactions will help us understand the effects of modifying binding with integrins on tumor formation.

    In cooperation with K. Glüer and S. Tiwari (Kiel, Germany) we have been trying to develop novel imaging interventions that allow quantification of the activity of osteoblasts and osteoclasts. Should these studies be successful, then a new tool would be available that allows in vivo follow up of the response of bone cells to various interventions. 

     

    Deutsche Version

    Unsere Gruppe untersucht die Rolle der extrazellulären Matrix und die Interaktion von Zellen mit der umgebenden Matrix. Fibronektin wird in der prämetastatischen Nische exprimiert, was auf eine wichtige Rolle bei der Metastasenbildung hinweist. Wir verwenden in unserer Arbeit transgene Mäuse und nutzen die Möglichkeit des Cre-LoxP Systems. Hierdurch werden konditionelle Knockout Mäuse generiert, die ein gefloxtes Fibronektin-Gen sowie einen beliebigen Promoter verbunden mit der Cre-Rekombinase besitzen. Dieser Promoter schneidet den Genbereich zwischen den loxP-Stellen heraus und inaktiviert ihn in Zellen, in denen der Promoter aktiv ist. Arbeiten unserer Gruppe zeigten, dass Fibronektin in den meisten Zellen des Knochenmarks (mittels Mx-Promoter) ausgeschaltet werden kann. Dies führt zu einer Verminderung des Fibronektins im Knochenmark um mehr als 90%. Diesen Mäusen wurde die Luziferase-exprimierende Brustkarzinomzelllinie MDA-MB-231 in die Tibia oder intrakardial injiziert und mit Kontrollen verglichen. Eine Verlängerung der medianen Überlebenszeit um 30% konnte festgestellt werden. Hingegen führte die Ausschaltung von Fibronektin in den differenzierenden Osteoblasten nur zu einer Verlängerung der medianen Überlebenszeit von 15%. Die Ursache im Fall des Mx-Promoters war eine Verminderung der Gefäßbildung und somit letztendlich der Proliferation der Tumorzellen. Die Abwesenheit von Fibronektin in den Osteoblasten hingegen war nicht mit einer Verminderung der Blutgefäßzahl assoziiert, jedoch mit einer Erhöhung des Osteoprotegerinspiegels. Der erhöhte Osteoprotegerinspiegel führte zu einer erhöhten Apoptoserate und schlussendlich zu einem verminderten Wachstum des Tumors.

    Darüber hinaus untersuchen wir die Interaktion zwischen Tumorzellen und der Mikroumgebung, indem wir mehrere Moleküle des Integrin-Signalweges in der Umgebung modifizieren und die Effekte dieser Modifikationen untersuchen. Wir gehen von einer unterschiedlichen Regulation des Homings und des Tumorwachstums aus. Hiermit möchten wir die Interaktion von Tumorzellen mit ihrer Umgebung verstehen und diese zu unserem Vorteil verändern.

    In Kooperation mit  C. Glüer und S. Tiwari streben wir die Entwicklung einer Bildgebungsstrategie an, die eine Quantifizierung der Osteoblasten- und Osteoklasten-Aktivität erlaubt. Sollte uns dies gelingen, steht uns eine Methode zur Verfügung, die uns erlaubt den Effekt verschiedenster Interventionen in vivo auf die Knochenzellen zeitnah und wiederholt zu verfolgen. 

    Kontakt

    Lehrstuhl für Orthopädie
    Brettreichstraße 11
    97074 Würzburg

    Tel.: +49 931 803-0
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